logo

Funktioner ved diagnose og behandling af kryoglobulinæmisk vaskulitis

Cryoglobulinæmisk vaskulitis sygdom er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​cryoglobuliner i blodserumet, og hvis de er for store, deponeres de på væggene i blodkarrene. Det vigtigste symptom er forekomsten af ​​udslæt på underbenene, sjældent på underlivet og skinkerne. Hvis det ikke behandles, observeres en meget høj dødelighed som følge af komplikationer af det kardiovaskulære system eller forekomsten af ​​en infektiøs proces.

Etiologi og patogenese

Cryoglobuliner, et immunoglobulinprotein, der udfældes, når temperaturen falder under 37 grader, fremkalder forekomsten af ​​sygdommen. Peptider forekommer i kroppen, når der opstår patologiske tilstande. Ca. 40% af indbyggerne på planeten har disse komponenter i blodet i en mængde på mindre end 0,8 mg / l, og sygdommen opstår ikke. Der er væsentlig cryoglobulinemisk vaskulitis, hvis årsager er ukendte, og den sekundære manifestation af kryoglobulinæmi.

Sygdommen rammer i de fleste tilfælde den kvindelige befolkning, den er meget sjælden hos børn. Bakterier og vira, der kommer ind i menneskekroppen, fremkalder udviklingen af ​​en immunreaktion, som består i dannelse af proteiner af immunoglobuliner, der kaldes kryoglobuliner. Disse forbindelser deponeres på væggene i de indre organers kapillarer og derved provokerer deres ødelæggelse. Sommetider i plasma af patienter, der lider af vaskulitis, opdages proteiner ikke.

Symptomer på kryoglobulinæmisk vaskulitis

Manifestationen af ​​sygdommen har ikke et specifikt system, alle patienter oplever forskellige symptomer. Meltzer-triaden udvikler sig næsten altid - smerter i leddene, generel utilpashed, hududslæt. Smerter opstår i alle led, ubehag stiger med hypotermi. I tilfælde af betændelse observeres udviklingen af ​​arthritis. Hudoverfladen, især nedre lemmer, er dækket af hæmoragiske udslæt. Udslæt er en svær at berøre formation, som ikke forsvinder, når den trykkes. Årsagen er blødning fra kapillarvæggene ind i dermis. Når udslæt begynder at passere, dannes det pigmenterede pletter, som kan ledsages af sårdannelse eller nekrose.

Sygdommen er kendetegnet ved en funktionsfejl i leveren, milt, nyre, tarm og lunger. Med nederlaget i tyktarmen og tyndtarmen oplever patienten ubehag i maven. Hvis skibene i leveren og milten er beskadiget, så ses en stigning i disse organer i størrelse. Den farligste er lokalisering af sygdommen i nyrerne. Samtidig udvikler ondartet glomerulonefritis, hvilket fremkalder nyresvigt.

Cryoglobulinemia forstyrrer nervesystemet, hvilket afspejles i et signifikant tab af følsomhed.

Hvordan er diagnosen?

  • Komplet blodtal og måling af ESR. Hvis der er en sygdomsrate stiger.
  • Smøremikroskopi - til påvisning af udenlandske agenter.
  • Blodprøver til biokemi og immunologi:
    • kryoglobuliner;
    • reumatoid faktor
    • antistoffer mod hepatitis vira;
    • øget aktivitet af lever- og nyretest.
  • Urinalyse - at opdage nyrerproblemer.
  • CT-scanning, MR-stråle og bryst røntgen;
  • Ultralyd af de indre organer;
  • biopsi af nyrerne og huden på udslætets sted.
Tilbage til indholdsfortegnelsen

Sygdomsbehandling

For at terapien skal være effektiv, er det nødvendigt at eliminere årsagen til sygdommen, eliminere symptomerne og forhindre eksacerbationer. Til behandling ved anvendelse af plasmaferese. Fremgangsmåden består i delvis udskiftning af blod med 5% albuminopløsning. Antallet af procedurer afhænger af sygdommens sværhedsgrad, men de udføres ikke mere end hver anden dag og ikke mere end 3 uger. Hvis plasmamapforese fejlet, anvend dobbeltfiltrering. Lægemiddelbehandling ordineres afhængigt af sygdommens ætiologi og sværhedsgrad samt de organer, der er involveret i processen. Prescription drugs "Cyclophosphamid", "Methylprednisolone", "Interferon og monoklonale antistoffer, der reducerer immunsystemets aktivitet. Når remission er opnået, anbefales det at fortsætte vedligeholdelsesbehandling med antivirale lægemidler i 3-4 måneder.

Hvad er cryoglobulinæmisk vaskulitis: symptomer, behandling og prognose

En type vaskulitis, hvor kroppens små kar, såvel som glomeruli i nyrerne, er beskadiget, kaldes cryoglobulinæmisk vaskulitis af læger. Hvad er denne patologi, hvad er dens symptomer, metoder til diagnose, behandling og forebyggelse? Vi vil tale om dette og en anden senere i artiklen.

Grundlæggende begreber og årsager til udvikling

En alvorlig sygdom, hvor der er deponering af kryoglobuliner i små fartøjer (kapillærer, venuler og arteriloler) betegnes officielt medicin som kryoglobulinæmisk vaskulitis. Et andet karakteristisk træk ved patologi er tilstedeværelsen af ​​de ovennævnte kryoglobuliner i patientens blod.

En farlig sygdom kan forekomme i enhver alder: sygdommen diagnosticeres både hos meget unge i alderen fra 20 til 30 år og hos mennesker i mellem og alder. Ofte er denne type vaskulitis diagnosticeret hos kvinder (1,5-2 gange oftere end hos mænd), der har gået over aldersgruppen på 50 år.

Officiel medicin kender ikke de sande årsager til sygdommen. Nogle eksperter hævder, at denne type vaskulitis kan opstå, når nogle vira og bakterier går ind i menneskekroppen.

Komplicere definitionen af ​​årsagerne til sygdommen er det faktum, at sygdommen i nogle tilfælde udvikles hos mennesker uden kryoglobulinæmiske komplekser i blodet.

symptomer

Sygdommen har en ret udtalt og forskelligartet symptomer. Patologiens hovedsymptom er hudpræstationer, der betegnes som læger ved Meltzer-triaden, som er karakteriseret ved:

Sekundære symptomer på patologi:

  • generel ulempe
  • ledsmerter (en person klager over smerte, ikke kun i store men også i små led);
  • kredsløbssygdomme i nedre og øvre ekstremiteter.

Der er flere muligheder for udvikling af sygdommen:

  • I den indledende fase af sygdommens udvikling er der et fald i følsomheden af ​​huden. På huden forekommer udslæt i form af lilla, hvilket er en lille blødning på overfladen af ​​epidermis.
  • I 90% af tilfældene opstår der udslæt på benene. Det er ikke kun helt synligt for det blotte øje, men også let palperet under palpation. I en lille procentdel af patienter forsvinder udslæt over tid, og der dannes brune pletter på plads.
  • I det overvældende flertal af mennesker, der lider af kryoglobulinæmisk vaskulitis, bliver udslæt til nekrose med den efterfølgende forekomst af nonhealing sår på huden såvel som forringelse af blodforsyningen til vævene. Et sådant sygdomsforløb udgør den største fare på grund af den store risiko for udvikling af gangren.

I den inflammatoriske proces kan være involveret ikke kun hud og blodkar, samt andre organer:

  • arthritis diagnosticeres hos patienter med betændelse i leddene;
  • med involvering i lungens inflammatoriske proces er der stærk åndenød og hoste;
  • de mest alvorlige symptomer er karakteristiske for cryoglobulinæmisk vaskulitis med inddragelse af nyrerne i den inflammatoriske proces: patienten kan udvikle alvorlig nyresvigt;
  • Hvis vaskulitis påvirker hovedets blodkar, kan taleproblemer og motorlammelse være med i de generelle symptomer på sygdommen.

form

Cryoglobulinemisk vaskulitis er opdelt i 2 hovedtyper:

  • Væsentlig cryoglobulinemisk vaskulitis (primær). Det er en selvudviklende sygdom, der diagnosticeres ekstremt sjældent (ikke mere end 10% af patienterne ud af det samlede antal), årsagerne kan ikke fastslås.
  • Cryoglobulinemisk vaskulitis i hepatitis C (sekundær). Opstår når hepatitis B-virus indtages. Men andre infektioner, vira, kan også provokere udviklingen af ​​sygdommen.

Afhængigt af kursets sværhedsgrad er cryoglobulinemisk vaskulitis:

  • Livstruende. Karakteriseret ved tilstedeværelsen på kroppen af ​​et stort antal sår, læsioner i centralnervesystemet, nekrose af vævene i nedre og øvre ekstremiteter, nyreskade.
  • Heavy. Det påvirker store områder af huden uden ulcerative læsioner.
  • Moderat. Det forekommer på baggrund af moderat lilla udslæt, svær myalgi.

diagnostik

Diagnosen er baseret på:

1. Fysisk undersøgelse. I de fleste tilfælde etableres den primære diagnose under patientens undersøgelse, baseret på anamnese.

2. Laboratorieundersøgelser. At bekræfte diagnosen tildelte hjælpe laboratorie diagnostiske metoder, herunder immunologiske undersøgelser. Undersøgelsen skal indeholde:

  • analyse af hepatitis C såvel som tilstedeværelsen af ​​andre virale og infektiøse læsioner;
  • generelle og biokemiske blodprøver
  • analyse for tilstedeværelsen og antallet af kryoglobuliner.

For at bestemme læsionerne i de indre organer kan der desuden udføres hjælpeforskningsmetoder:

  • Doppler ultralyd af blodkar;
  • Ultralyd i mavemusklerne;
  • MR;
  • computer diagnostik;
  • Røntgenstråler;
  • røntgenundersøgelse af blodkar med kontrastmidler.

behandling

Tidlig omfattende diagnose af kryoglobulinemisk vaskulitis samt behandling startet til tiden reducerer sandsynligheden for at udvikle alvorlige læsioner af vitale organer og dysfunktion af deres funktioner.

Der er forskellige tilgange til behandling af patologi afhængigt af sygdommens art samt de foreliggende symptomer.

I de fleste tilfælde udføres patienten:

  • Lægemiddelbehandling med glukokortikoidhormoner. Bruges til at reducere den inflammatoriske proces, der påvirker væggene i blodkarrene.
  • Plasmaferese. Det bruges til at rense blodet.
  • Med et langt og tydeligt forløb af vaskulitis er brugen af ​​cytostatika vist - lægemidler der undertrykker immunitetsarbejdet.
  • Ved bestemmelse af hepatitis C er terapi ordineret til behandling af den underliggende sygdom.
  • For virale eller infektiøse læsioner af anden art kan antibiotika anvendes såvel som antivirale lægemidler. I perioder med eftergivelse udvælges en omfattende antiviral terapi fra 2 til 4 måneder for patienten.
  • Kirurgisk behandling. Det kan anbefales i tilfælde af udvikling af endre i endre.

Hovedmålet med behandlingen:

  • forlænge eftergivelsesperioder
  • undgå forværringer
  • øge varigheden og forbedre patientens livskvalitet.

Mulige komplikationer og forebyggende foranstaltninger

Cryoglobulinemisk vaskulitis er en alvorlig sygdom, hvor diagnosen og behandlingen bør behandles meget ansvarligt.

På trods af at brugen af ​​stoffer og plasmaferes kan forårsage bivirkninger, er det under alle omstændigheder nødvendigt med behandling. I mangel af tilstrækkelig terapi er prognosen for patienten ugunstig - der er høj sandsynlighed for udvikling af alvorlige læsioner af nyrer, lever, lunger, centralnervesystem og andre vitale organer med nedsat funktion og efterfølgende død.

Til dato er der ingen specifikke foranstaltninger til forebyggelse af kryoglobulinæmisk vaskulitis. For at mindske risikoen for at udvikle sygdommen anbefales forebyggelse af viral hepatitis C, samt at opretholde en sund livsstil.

Cryoglobulinemisk vaskulitis er en sygdom, som ikke kun hæmmer kvaliteten af ​​en persons liv, men truer også med alvorlige komplikationer. For at undgå dem og for at forhindre patologiens fremgang med forværring af symptomer kræves en langsigtet kompleks behandling under tilsyn af den behandlende læge.

Væsentlig cryoglobulinemisk vaskulitis

Definition. Væsentlig cryoglobulinemisk vaskulitis (ECV) er en systemisk ikke-granulomatøs vaskulitis forbundet med cryoglobulinæmi, der påvirker små kar - arterioler, kapillærer, venuler.

ICD 10: D89.1 - Cryoglobulinæmi.

Ætiologi. I typiske tilfælde kan antigener af hepatitis C eller B-virus indlede EKV.

Patogenese. Under indflydelse af en etiologisk faktor dannes kryoglobuliner. Hos patienter med ECV er dette type 2-blandede kryoglobuliner. De er immunkomplekser bestående af monoklonalt IgM, som virker som et antistof og polyklonalt IgG, som virker som et antigen. Komplement er konjugeret med immunkomplekser. Når superkøling kryoglobuliner er fastgjort i væggen af ​​blodkar i mikrovaskulaturen. Komplementet indeholdt i dem aktiveres, hvilket forårsager skade på vaskulærvæggen, udløser trombusdannelse i lumen af ​​de berørte mikrober. Cryoglobuliner er fastgjort på andre steder - i de synoviale membraner i leddet, i renalglomeruli, i perineurale strukturer, hvilket forårsager immuno-inflammatoriske reaktioner.

Klinisk billede. Sygdommen er akut, flere dage efter episoden af ​​hypotermi. Pludselig er der et lille punkt eller sammenflydende hæmoragisk purpura, ofte i underbenene, skinker, nedre ryg. Samtidig har patienterne migrerende symmetrisk polyarthralgi i de små led i hænderne, knæledene. Måske dannelsen af ​​Raynauds syndrom. Parastesier og følelsesløshed i benene kan forekomme som symptomer på perifer neuropati. I nogle tilfælde lider patienterne af salivation, svømning af tørfoder bliver vanskelig, og parotid spytkirtler øges i volumen - Sjogrens syndrom.

I sygdommens første dage, samtidig med arthralgi og purpura på huden, kan patienter have episoder af isoleret hæmaturi. I løbet af denne periode er hæmaturi forårsaget af inflammation og trombose af nyrerne i mikroorganismerne, men ikke ved glomerulonefritis. Ofte bekymret over smerter i maven uden en bestemt placering på grund af betændelse og trombose af de små mesenteriske og intestinale kar. Abdominal smertsyndrom kan ledsages af udseendet af sorte afføring, nogle gange med streger af frisk blod. Leveren er normalt forstørret, følsom over for palpation. Dette kan være tegn på tilstedeværelsen af ​​kronisk viral hepatitis C hos patienten.

Hemoptysis forekommer nogle gange i den akutte periode med ECV, mindre ofte - lungeblødning. Inflammation af væggen kan trombose i kranspulsårerne forårsage myokardieinfarkt.

Efter 2-3 uger fra tidspunktet for de første kliniske manifestationer af ECV opstår glomerulonefrit ofte på grund af deponering af immunkomplekser i renal glomeruli mod baggrunden for udryddelse af hud-, led-, abdominale symptomer. Hæmaturiske, nefrotiske, hypertensive, blandede kliniske varianter af glomerulonefritis kan danne.

Diagnose. Komplet blodtal: leukocytose, trombocytopeni, øget ESR.

Urinalyse: I de første dage af sygdommen - hæmaturi; i den sene periode - mikrohematuria, proteinuri, cylindruria.

Biokemisk analyse af blod: reduceret indhold af prothrombin, forøget indhold af fibrinogen, fibrin, gamma globulin, en positiv test for PSA.

Immunologisk analyse: et højt niveau af cirkulerende immunkomplekser, en positiv reaktion på den reumatoid faktor, tegn på infektion med hepatitis C eller B.

Et overbevisende tegn på sygdommen er en blodprøve for blandet type 2-cryoglobuliner.

Differential diagnose. Det udføres primært med hæmoragisk vaskulitis (allergisk purpura) af Shenlein-Genoch. Det kliniske billede af denne sygdom svarer i mange henseender til EKV. Forskellene er i værdi af hypotermi, før udviklingen af ​​symptomer på sygdommen, infektion med hepatitis C eller B-virus, omsætning af blandede type 2-cryoglobuliner i blodet og fraværet af IgA-immunkomplekser i blodet. Alt dette sker i tilfælde af ECV, men sker ikke i tilfælde af hæmoragisk vaskulitis af Shenlein-Genoch.

Generel blodprøve.

Biokemisk analyse af blod: protrombinindeks, fibrinogen, fibrin, total protein og proteinfraktioner, PSA.

Immunologisk analyse: indholdet af cirkulerende immunkomplekser, indholdet af kryoglobuliner og deres sammensætning, en test for reumatoid faktor, test for antistoffer og antigener af hepatitis C- eller B-virus.

Urinanalyse.

Behandling. På mange måder ligner behandling af hæmoragisk vaskulitis, Schönlein-Genoch.

Heparin injiceres subkutant i øvre del 2500-5000 IE 2-4 gange om dagen. Det er bedre at bruge stoffer med lavmolekylær heparin - Fraxiparin, Fragmin. Heparinoider kan anvendes (sulodexid, danaporooid heparinoid).

Anvend antiplatelet midler: acetylsalicylsyre (0,075 en gang om dagen inde om morgenen), ticlopidin (0,2 - 3 gange om dagen inde), dipyridamol (0,075 - 2-3 gange om dagen), clopidogrel.

For at inhibere blodpladehyperaggregation anvendes trombose af små fartøjer, thromboxan-syntetase og tromboxanreceptor-tromboxanreceptor rhidhrel, thrombinreceptorblokeringen vaniprost, IIb / IIIa-receptorantagonister, tirofiban, absiximab. Lægemidlerne tages i 3-4 uger, og i tilfælde af nefritis - op til 6 måneder.

I den akutte periode er gentagne plasmaferese sessioner vist for at eliminere kryoglobuliner fra blodet.

Prednisolon er ordineret til 0,5-0,7 mg pr. 1 kg af patientens masse i korte kurser på 5-7 dage med 5-dages pauser.

For stærkt flydende former for ECV med Raynauds syndrom anvendes Sjogren, prednison i en dosis på 1-2 mg / kg pr. Dag i 2-3 uger.

I nogle tilfælde anvendes forekomsten af ​​hurtigt progressive former for glomerulonefritis, pulsbehandling med glucocorticoider: methylprednisolon 1000 mg / dag i tre på hinanden følgende dage, på den anden dag cyclophosphamid 1000 mg en gang om dagen.

Tilstedeværelsen af ​​infektion med hepatitis B og / eller C-vira er en indikation for kombineret behandling med glucocorticoider og antivirale lægemidler (human leukocytinterferon, leukinferon, rekombinant interferon-intron).

Overført ECV kontraindiceret arbejde under hypotermi.

Prognose. Prognosen er forholdsvis gunstig. Prognosen bliver tungere, når kronisk glomerulonephritis dannes.

Cryoglobulinemisk vaskulitis

Cryoglobulinemisk vaskulitis (fuld cryoglobulinæmisk syndrom) - vaskulitis, som udvikler sig som følge af deponering af kryoglobuliner i små diameterskibe og kendetegnet ved deres tilstedeværelse i blodserum.

Cryoglobuliner er immunoglobuliner eller deres lette kæder, som falder ved temperaturer under 37 ° C og som regel opløses ved opvarmning.

Cryoglobulinæmi (ufuldstændigt cryoglobulinæmisk syndrom) er en tilstand kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​cryoglobuliner i blodserumet. Udtrykket "ufuldstændigt cryoglobulinemisk syndrom" kan også anvendes med et levende klinisk billede af kryoglobulinemisk vaskulitis i fravær af cryoglobulinæmi. Omvendt fører cryoglobulinæmi ikke altid til cryoglobulinæmisk vaskulitis.

ICD-10

D89.1 Cryoglobulinemia

Eksempel på en diagnosesætning

Cryoglobulinemisk vaskulitis, moderat alvorlig, med hudlæsioner (palpabel purpura), led (artralgi), nyre (hæmaturisk glomerulonefritis).

epidemiologi

Der er ingen data om forekomsten af ​​kryoglobulinæmisk vaskulitis og dens forekomst i den generelle befolkning. Det er blevet konstateret, at 40% af befolkningen har serumcryoglobuliner (i en koncentration på op til 0,8 mg / l). Med så mange criglobuliner er cryocritus som regel ikke defineret.

Forekomsten af ​​kryoglobulinæmisk vaskulitis blandt de inficerede med hepatitis C-virus er også ukendt. Det anslås, at 11-23% af de personer, der er inficeret med hepatitis C-viruset, viser tegn, der er karakteristiske for cryoglobulinæmisk vaskulitis.

Sygdommen kan udvikles i enhver alder (normalt fra 20 til 70 år). Det antages, at sandsynligheden for at udvikle cryoglobulinemisk vaskulitis stiger med aldring. Kvinder falder 1,3-1,5 gange oftere. Data om etnisk modtagelighed for udvikling af kryoglobulinemisk vaskulitis er ikke tilgængelige.

forebyggelse

Metoder til forebyggelse er ikke udviklet. Det antages, at en betydelig reduktion i forekomsten kan opnås ved forebyggelse af viral hepatitis C.

screening

klassifikation

Afhængig af typen af ​​kryoglobuliner er der tre forskel på tre typer kryoglobulinæmi (tabel 1).

Tabel 1. Klassificering af kryoglobulinæmi ved J.-C. Brouet

Type kryoglobulinæmi (andel blandt alle tilfælde)

Jeg (5-25%)

II (40-60%)

III (40-50%)

Skader på grund af underliggende sygdom

Cryoglobulinæmi type II eller type III kaldes ofte blandet cryoglobulinæmi på grund af tilstedeværelsen af ​​flere typer af immunoglobuliner.

Når oligoklonalt IgM og polyklonalt IgG påvises, kaldes cryoglobulinæmi som type II-III-cryoglobulinæmi.

Ved etiologi skelne:

  • primær (væsentlig) cryoglobulinemisk vaskulitis (mindre end 10% af tilfældene);
  • sekundær kryoglobulinemisk vaskulitis:
    • associeret med hepatitis C-virus (80-90%);
    • forbundet med andre stater (se nedenfor).

ætiologi

Årsagerne til primær kryoglobulinemisk vaskulitis er ukendte.

Blandt alle de etiologiske faktorer af sekundær kryoglobulinæmisk vaskulitis er infektion med hepatitis C-virus dominerende. Hos patienter med blandet cryoglobulinæmi findes antistoffer mod hepatitis C-viruset og virusets RNA i 90% af tilfældene.

  • Koncentrationen af ​​virus-RNA i kryoprecipitat er 10-1000 gange højere end i serum, mens koncentrationen af ​​antivirale antistoffer ikke adskiller sig.
  • IgG'erne, hvortil IgM RF'er dannes, er rettet mod proteinerne fra virussen, både skal og bestanddel af kernen (El, E2, NS3, NS4, NS5).
  • Virale proteiner findes i de ramte væv (hud og nyrer).

Det skal bemærkes, at kun 40-55% af de inficerede med hepatitis C-viruset bestemmer cryoglobuliner. Forekomsten af ​​kryoglobulinæmisk vaskulitis er ikke blevet præcist etableret.

Mange etiologiske midler kan forårsage cryoglobulinæmi, men de fører sjældent til udviklingen af ​​kryoglobulinæmisk vaskulitis.

  • virus:
    • human immunodeficiency virus (HIV);
    • hepatitis A virus;
    • hepatitis B virus;
    • Epstein - Barr-virus;
    • cytomegalovirus;
    • parvovirus B19.
  • bakterier:
    • Treponema pallidum;
    • Mycobacterium tuberculosis.
  • svampe:
    • Coccidioides immitis.
  • Den enkleste:
    • Toxoplasma gondii;
    • Echinococcus spp.;
    • Leishmania spp.;
    • Plasmodium spp.
  • Reumatiske sygdomme:
    • reumatoid arthritis
    • systemisk lupus erythematosus;
    • idiopatiske inflammatoriske myopatier (poly- og dermatomyositis);
    • Shegrens sygdom.
  • Myelo- og lymfoproliferative sygdomme:
    • Waldenstrom sygdom;
    • multiple myelom;
    • kronisk lymfocytisk leukæmi;
    • B-celle ikke-Hodgkins lymfom;
    • plasmacytom.

patogenese

Patogenesen af ​​kryoglobulinemisk vaskulitis forbundet med hepatitis C-viruset kan opsummeres som følgende sekvens: interaktionen mellem hepatitis C-virus og immunsystemet (især B-lymfocytter) → poly / oligo / monoklonal aktivering af B-lymfocytter → hyperproduktion af immunoglobuliner → dannelse cryoprecipitation immunkomplekser + nedsat hepatisk clearance af immunkomplekser → deponering af immunkomplekser i væv → aktivering af komplementsystemet → forårsaget af komplement at akkumuleringen af ​​leukocytter på steder, hvor immunnokompleksnyh indskud → vævsskade.

Fig. 1. Patogenese af kryoglobulinæmisk vaskulitis forbundet med hepatitis C-viruset

Der er mange hypoteser, der forklarer dannelsen af ​​kryopræcipiterede immunkomplekser:

  • interaktion mellem RF og dens mål
  • reduktion af antallet af immunglobulinsialiske syrer;
  • reducere mængden af ​​galactose Fc fragment af immunglobuliner;
  • ikke-specifik interaktion af immunglobulin Fc-fragmenter;
  • tilstedeværelsen af ​​en N-glycosyleret region i regionen af ​​C-domænerne i de konstante regioner af tunge kæder (CH3) som følge af somatisk mutation under immunresponset;
  • strukturelle modifikationer af de variable regioner af immunoglobulins lette og tunge kæder.

Imidlertid er de nøjagtige årsager til vævsskade stadig ukendte.

Klinisk billede

Det kliniske billede af kryoglobulinemisk vaskulitis kan være meget forskelligartet, der er ingen specifikke symptomer. Mest almindelige er purpura (mere end 90%), generel svaghed (80-90%), artralgi (mere end 70%) (Meltzer triad, forekommer hos en tredjedel af patienterne).

Hudlæsioner i en eller anden form findes hos næsten alle patienter med kryoglobulinæmisk vaskulitis. Oftest (mere end 90% af tilfældene) er der en bilateral palpabel purpura, den patologiske base af cotothera er venulitis (venul venulitis). Purpura er normalt placeret på underekstremiteterne (især på benene). Purpura har et tilbagevendende forløb, efter opløsning er der områder af hyperpigmentering forårsaget af otozhenie hæmosiderin. Ofte udslæt udslæt før paræstesi.

Sår i underekstremiteterne (10-30% af patienterne) samt økymose, erytemal papuler og dermal knuder (20% af tilfældene) er meget mindre almindelige; kugler er yderst sjældne.

Raynauds fænomen observeres hos 20-50% af patienterne med kryoglobulinæmisk vaskulitis. I sådanne tilfælde er sygdommen klinisk ligner systemisk lupus erythematosus eller reumatoid arthritis. Fingre og tæer, læber, næse, ører kan være involveret i den patologiske proces.

Fælles skade (arthralgi) er et af de hyppigste symptomer på sygdommen (over 70% af patienterne). Som regel opstår der smerter i området med metacarpophalangeal, proksimal interphalangeal, lårben, knæ og ankel led. Køling øger ofte artralgi. Ikke-erosiv arthritis udvikler sig i ca. 10% af tilfældene.

Nederlaget for skelets muskler (myalgi) med kryoglobulinemisk vaskulitis beskrives ret ofte, men der er ingen præcise oplysninger. Myositis er ekstremt sjælden.

Distal sensorisk polyneuropati er oftest bemærket fra forskellige varianter af nervesystemet skader. Det er klinisk bestemt hos 5-45% af patienterne, og ved anvendelse af en elektromyografisk undersøgelse og bestemmelse af eksitationshastigheden langs nerveen hos 70-80% af patienterne. Lægen er som regel symmetrisk.

Kombineret sensorimotorisk neuropati, multiple mononeuritis er en sjælden manifestation af cryoglobulinæmisk vaskulitis. Det er også muligt (dog ekstremt sjælden) at udvikle cerebral angiitis med symptomer på forbigående dysartri, hæmoplegi.

Lungenes nederlag (op til 40-50% af patienterne) er i de fleste tilfælde ikke klinisk udtrykt. Dyspnø observeres oftere, hyppigere - hoste og pleurier. Casuistiske tilfælde af lungeblødning er beskrevet.

Med blandet cryoglobulinæmi er nyrerne involveret i den patologiske proces i ca. 20-25% af tilfældene, men i type II kryoglobulinæmi øges hyppigheden af ​​deres læsioner til 35-60%. Cryoglobulinæmisk glomerulonefritis findes næsten udelukkende med type II-cryoglobulinæmi. Klinisk manifesterer nyreskader normalt arteriel hypertension, som normalt udvikler sig allerede i nærvær af palpabel purpura. Det mest almindelige urinssyndrom (subnefrotisk proteinuri og / eller hæmaturi), meget mindre - nefritiske og nefrotiske syndromer, akut nyresvigt.

Nederlaget i mave-tarmkanalen udtrykkes hyppigere i abdominalgia (op til 20% af tilfældene), der er forbundet med vaskulitis i mesenteri-fartøjerne. Ofte er der lever: cytolyse (25-40% af tilfældene) syndrom og / eller hepatomegali (20-30% af tilfældene), der normalt er forbundet med infektion med hepatitis C. I 30-40% af tilfældene er berørt spytkirtel og udvikle Sjøgrens syndrom, hvilken funktion Fraværet af anti-SSA og anti-SSB antistoffer.

Splenomegali observeres hos 30% af patienterne, lymfadenopati i 20%; Sådanne ændringer antages at være forbundet med persistensen af ​​hepatitis C-viruset.

Det er yderst sjældent, at sekundær tidsmæssig arteritis udvikler sig som følge af inddragelse af mellemkaliberfartøjer i den patologiske proces samt et syndrom svarende til nodular polyarteritis.

diagnostik

Cryoglobulinemic diagnose af vaskulitis er baseret på en evaluering af det kliniske billede af sygdommen er bekræftet ved bestemmelse af serum kryoglobuliner og morfologiske undersøgelse af biopsimateriale.

Historie og fysisk undersøgelse

Ved indsamling af historie og fysisk undersøgelse skal der lægges særlig vægt på de kliniske symptomer beskrevet ovenfor i afsnittet "Klinisk billede".

Det er vigtigt at fastslå tilstedeværelsen af ​​risikofaktorer for hepatitis C virusinfektion:

  • intravenøst ​​stofbrug
  • kontakt med blodet og / eller dets produkter (donorer og modtagere, patienter og medicinsk personale i afdelingerne for kirurgi, hæmatologi og hæmodialysiscentre).

Laboratorieundersøgelser

  • Generelt er blodanalysen hos mange patienter med langvarig nuværende cryoglobulinemisk vaskulitis markeret med normocytisk normokromisk anæmi. Ofte når der anvendes automatiske enheder til tælling af blodceller, forekommer all leukocytose og pseudotrombocytose. Dette skyldes det faktum, at kryoglobuliner danner store præcipitater, der falsk registreres som leukocytter og blodplader. Mikroskopi af et blodsprøjt afslører undertiden flere indeslutninger i neutrofiler bestående af kryoglobuliner.
  • Diagnosen af ​​kryoglobulinæmisk vaskulitis bekræftes eller refluderes oftest af resultaterne af biokemiske og immunologiske blodprøver. Følgende ændringer er mulige:
    • cryoglobuliner - næsten 100%;
    • RF - næsten 100%;
    • antistoffer mod hepatitis C-virus - 90%;
    • reduktion af komplementaktivitet (CH50, C4) - 90%
    • Hepatitis C virus RNA - 85%;
    • anti-HBs antistoffer - 40%;
    • øget aktivitet af ALT, AST - 25-40%;
    • antistoffer til glatte muskler - 20-25%;
    • ANF ​​- 20%;
    • antiphospholipid antistoffer - 5-20%;
    • antistoffer mod thyreoideantigener - 10%;
    • antimitokondrie antistoffer - 0-10%;
    • antistoffer mod lever-nerve-mikrosomer type 1 - 5%;
    • antistoffer mod neutrofile cytoplasma - mindre end 5%.
  • Ændringer i urinanalyse bekræfter normalt inddragelse af nyrerne i den patologiske proces. Subnefrotisk proteinuri og erytrocyturi er mere almindelige, men nefrotisk proteinuri er også mulig.

Bestemmelse af tilstedeværelsen og indholdet af kryoglobuliner skal nøje overholde de blodprøvetagning betingelser (mindst 10 ml venøst ​​blod opvarmet til 37 ° C reagensglasset) og mellemstationer (serum must opbevaret ved 4 ° C i 7 dage) Test, ellers dens diagnostiske værdi er stærkt reduceret.

Fraværet af kryoglobuliner med et typisk klinisk billede kræver genbestemmelse (mindst 3 gange), hvis kryoglobuliner ikke bestemmes, er det nødvendigt at udelukke cryofibrinogenæmi.

Instrumentale undersøgelser

  • Røntgenundersøgelse og CT-skanning af brystet anvendes i tilfælde af mistænkt lungeblødning.
  • Ultralyd bruges ofte til at evaluere strukturelle ændringer i leveren i kryoglobulinemisk vaskulitis forbundet med infektion med hepatitis C-virus.
  • En hud- og nyrebiopsi bekræfter ofte diagnosen.

Differential diagnostik

  • Alle patienter med feberfeber og cryoglobulinæmi symptomer bør udelukke infektiøs endokarditis.
  • Hos patienter med ANF og cryoglobuliner er systemisk lupus erythematosus udelukket.
  • Med involvering af mellemkaliberfartøjer i den patologiske proces kan det kliniske billede af sygdommen og lige laboratorieændringer svare til polyarteritis nodosa, hvilket kræver udelukkelse.

Klinisk tilgang til en patient med mistænkt cryoglobulinæmisk vaskulitis

Bekræftelse eller udelukkelse af kryoglobulinemisk vaskulitis kræver følgende undersøgelser:

  • bestemmelse af serumcryoglobuliner;
  • bestemmelse af antistoffer mod hepatitis C og virus-RNA etablere ætiologien af ​​blandet cryoglobulinæmi i 90% af tilfældene (den mest følsomme metode til bestemmelse af hepatitis C-virus hos en patient cryoglobulinemic vasculitis - PCR for viral RNA i kryopræcipitatet, normale værdier af AST og ALT ikke til hinder infektion med hepatitis C) ;
  • bestemmelse af komplementaktivitet af C4 og CH50;
  • RF-undersøgelse gør det muligt at differentiere type I-cryoglobulinæmi fra type II og type III-cryoglobulinæmi (blandet cryoglobulinæmi).

Indikationer for rådgivning af andre specialister

  • Reumatolog - Tilstedeværelsen af ​​eventuelle kliniske manifestationer, der tillader at miste systemisk vaskulitis.
  • Dermatolog - hudlæsion.
  • Neuropatolog - neurologiske symptomer.
  • Nephrologist - nyreskade.
  • Den smitsomme sygdom er en bærer af hepatitis B og C virus.

behandling

Mål for behandling

  • Øget levetid.
  • Forbedring af livskvaliteten.
  • Achievement of remission.
  • Reduktion af risikoen for eksacerbationer.
  • Forebyggelse af irreversibel skade på vitale organer.

Indikationer for indlæggelse

  • Forfining af diagnosen, vurdering af prognosen og udvælgelse af behandling.
  • Forværring af sygdommen.
  • Udviklingen af ​​komplikationer.

Ikke-medicinsk behandling

Plasmaferese er et nødvendigt element i behandlingen af ​​cryoglobulinemisk vaskulitis med en meget høj aktivitetsgrad. Den mest almindelige ordning indebærer udskiftning af op til 3 liter plasma tre gange om ugen i 2-3 uger. En 5% opløsning af opvarmet albumin anvendes som erstatningsopløsning. Der er stadig ingen optimal metode til vurdering af plasmaferesens effektivitet. Et fald i cryokritus under plasmaferese korrelerer ikke altid med et fald i det kliniske billede, og derfor er det nødvendigt at tage hensyn til ændringen i kliniske symptomer. Hud læsioner er hurtigste på plasmaferese; polyneuropati er normalt resistent over for sådan terapi.

Et alternativ til plasmaferes kan være dobbeltfiltrering, kryofiltrering.

Narkotikabehandling

Tilgangen til behandling af cryoglobulinæmisk vaskulitis afhænger af sygdommens aktivitet og patientens tilstedeværelse af livstruende eller signifikant forværrende komplikationer.

Desværre er det generelt accepterede system til vurdering af sværhedsgraden af ​​sygdommen hos patienter med kryoglobulinemisk vaskulitis ikke udviklet.

Livstruende kursus

Denne gruppe omfatter patienter med hurtigt progressiv glomerulonefritis; CNS vaskulitis, meseteriale kar store sår modstandsdygtige over for terapi; nekrose af fingerspidserne.

Anbefalet behandlingsregime:

1. Cyclophosphamid inden for 2 mg / kg × dag.

2. Methylprednisolon intravenøst ​​500-1000 mg / dag i 3 dage med overgangen til modtagelse indeni.

3. Plasmaferese - 3 liter plasma tre gange om ugen i 2-3 uger.

Tung strøm

Denne gruppe omfatter patienter med nefrotisk syndrom, svær polyneuropati og ikke-ulcus hudlæsioner.

Anbefalet behandlingsregime:

1. Cyclophosphamid intravenøst ​​0,5-1,0 g / m3 hver 3. uge.

2. Methylprednisolon intravenøst ​​500-1000 mg / dag i 3 dage med overgangen til modtagelse indeni.

Kursus med moderat sværhedsgrad

Denne gruppe omfatter patienter med urinssyndrom palperet af purpura, subklinisk eller mild polyneuropati, artralgi, myalgi.

Anbefalet behandlingsregime:

1. Interferon alfa-2 til 3 millioner IE 3 gange om ugen.

2. Methylprednisolon 5-7,5 mg på dage, hvor der ikke er modtagelse af interferon alfa-2.

Støttende antiviral terapi

Efter opnåelse af remission bør alle patienter have kombineret antiviral behandling med interferon alfa-2 og ribavirin.
I mangel af nyresvigt foretrækkes peginterferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2b. Hvis GFR er mindre end 50 ml / min, bør ribavirin ikke indgives.

Varigheden af ​​antiviral terapi er normalt fra 2 til 4 måneder.

Det skal huskes, at interferon alfa-2 kan forårsage forværring af både neuropati og glomerulonefritis. Derfor skal der, hvis der er relevante symptomer, ordineres med ekstrem forsigtighed.

Modstandsdygtig strømning

For nylig, i terapiresistente tilfælde behandlet standratnomu krioglobulinemichsekogo vasculitis begyndte at blive brugt et monoklonalt antistof mod CD20-receptoren (lægemidlet kaldet "rituximab"). Rituximab er et kimært monoklonalt antistof bestående af en variabel region med musimmunglobulin med antigenisk specificitet for B-lymfocyt-CD20-receptoren og en konstant region for humant immunoglobulin. Mekanismen for lægemidlets immunsuppressive virkning er forbundet med dets evne til at binde til B-lymfocyt CD20 antigenet udtrykt af dem ved forskellige trin af differentiering. Som et resultat ødelægges B-celler involveret i induktionen af ​​autoimmun respons. Der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser for endelig at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​rituximab.

Evaluering af effektiviteten af ​​behandlingen

Effektiviteten af ​​behandlingen er angivet ved:

  • forbedring af patientens generelle tilstand
  • reducere sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer af sygdommen
  • normalisering af akutfaseindikatorer (primært ESR, CRP);
  • normalisering eller stabilisering af nyrefunktion (kreatininkoncentration, GFR).

Virologisk remission vurderes ved:

  • hepatitis C virus forsvinder fra serum

Komplikationer og bivirkninger af behandling

  • Glucocorticoider og cyclophosphamid bidrager til øget replikation af hepatitis C-viruset, kan forårsage kronisk infektion med udviklingen af ​​progressiv leverskade.
  • Høje doser glucocorticoider har en trombogen virkning, hvilket fremkalder udviklingen af ​​akutte vaskulære ulykker. Dette bidrager også til utilstrækkelig kontrol af mængden af ​​cirkulerende blod med udviklingen af ​​hypovolemi og hæmokoncentration under plasmaudvekslingssessioner.
  • Flere transfusioner af donorplasma efter plasmapherese sessioner øger risikoen for samtidig infektion med andre vira, herunder hepatitis B-virus.

Kirurgisk behandling

Kirurgisk indgreb er nødvendig i udviklingen af ​​komplikationer af vaskulitis (perifer gangren, alvorlige ulcerative læsioner osv.).

Indikationer for rådgivning af andre specialister

  • Reumatolog - intensiv pleje, enhver ændring i behandlingen.
  • Dermatolog - Udseende eller forværring af hudpræparationer.
  • Neuropatolog - manglende effekt af behandling af neurologiske manifestationer eller udvikling af nye.
  • Nephrologist - manglen på dynamik af nyresyndrom, forringelse af nyrefunktionen.
  • Infektionist og phthisiatrician - bærer af hepatitis B og C vira, koordinering af antiviral terapi regime, udvikling af opportunistiske infektioner, tuberkulose.

Omtrentlige vilkår for midlertidig invaliditet

30-90 dage (afhængig af sværhedsgraden af ​​tilstanden).

Yderligere ledelse

Behandlingens aggressivitet kræver en regelmæssig planlagt indlæggelse i henhold til et individuelt behandlingsprogram. I intervallerne mellem indlæggelser skal klinisk og laboratorieovervågning udføres, herunder klinisk blod- og urintest, en biokemisk blodprøve (herunder bestemmelse af ALT-aktivitet, AST, kreatininkoncentration). Forringelsen af ​​patientens tilstand (klinisk eller laboratorieinstrumentdata) er et muligt grundlag for unscheduled hospitalisering.

Information til patienten

  • Cryoglobulinemisk vaskulitis er en alvorlig sygdom, der kræver aktiv, langvarig og vedvarende terapi, ofte med brug af glukokortikoider og cytostatika.
  • Hvis ubehandlet er prognosen dårlig.
  • Behandlingen forbedrer prognosen signifikant, men den er forbundet med risikoen for bivirkninger.
  • Nøje og regelmæssig klinisk og laboratorieovervågning er nødvendig for at sikre overvågning af effektiviteten og sikkerheden ved behandlingen.
  • Hvis du ændrer dit velvære på grund af forringelse af tidligere eksisterende symptomer, eller hvis der opstår nye symptomer på sygdom, skal du straks kontakte læge.

outlook

Med manglende behandling er prognosen dårlig. Ved en kombinationsbehandling er 10 års overlevelsesrate siden starten af ​​de første symptomer 70%.

Hovedårsager til døden

  • Infektionssygdomme.
  • Kardiovaskulære komplikationer.

Liste over anbefalet litteratur

1. Semenkova E.N. Systemisk nekrotiserende vaskulitis. - M.: Russisk læge, 2001. - 96 s.

2. Cacoub P., Costedoat-Chalumeau N., Lidove O., Alric L. Cryoglobulinemia vaskulitis. // Nuværende mening i reumatologi. - 2002. - Vol. 14. - № 1. - s. 29-35. (PMID: 11790993)

3. Ferri C., Zignego A. L., Pileri S.A. Kryoglobuliner. // Journal of Clinical Pathology. - 2002. - Vol. 55. - № 1 - s. 4-13. (PMID: 11825916)

4. Lamprecht P., Gause A., Gross W.L. Cryoglobulinemisk vaskulitis. // Gigt og gigt. - 1999. - vol. 42. - № 12. - P. 2507-2516. (PMID: 10615995)

Forfatter: Smitienko I.O.

Sidst opdateret: 4. februar 2007

Dato for oprettelse af dokument: 20. januar 2005

Cryoglobulinemisk vaskulitis

CRYOGLOBULINEMISK VASKULIT Tekst af videnskabelig artikel om specialet "Medicin og sundhedspleje"

Robopeds med variabel stivhed oprettet

Forskere ved Technical University of Berlin har udviklet en variabel stivhedsaktuator. Resultaterne af arbejdet blev demonstreret på ICRA 2015-konferencen, teksten til rapporten blev offentliggjort på universitetets websted.

Bøfens blødhed lærte at bestemme ved hjælp af røntgenstråler

Forskere fra den norske private forskningsorganisation SINTEF har skabt teknologi til at teste kvaliteten af ​​råkød ved hjælp af svage røntgenstråler. Pressemeddelelsen om den nye teknik er offentliggjort på gemini.no.

Missionens ledelse besluttede at installere LightSail-satellitten i to faser. Sidepaneler med fotoceller vil være åbne på onsdag, og afsendelse af sejloplysningskommandoen er planlagt til fredag.

Cryoglobulinemisk vaskulitis - kernen i den sygdomshæmmede immunitet

21. december 2012

Cryoglobulinemisk vaskulitis Vasculitis - når blodkar nægter at arbejde - dette er en af ​​de mest uudforskede typer af vaskulitis, som er kendetegnet ved et tungt progressivt kursus. Hovedårsagen til denne sygdom er dets øjeblikkelige påvisning og tilstrækkelig behandling. Vaskulitis kræver en seriøs holdning, først og fremmest hos patienten selv, hvem skal nøje følge alle lægens recept.

Hvad er cryoglobulinemisk vaskulitis og årsagerne til dens udvikling

Dette er en sygdom, hvor der forekommer særlige proteinkryoglobuliner i blodimmunoglobulinerne, der udfælder ved temperaturer under 37 ° C og som regel opløses ved opvarmning. Som et resultat af udfældningsreaktionen deponeres cryoglobuliner på væggene i kapillærerne og ødelægger dem. Immunologisk reaktionsudfældning er interaktionen mellem antigenet og antistoffet med dannelsen af ​​uopløselige immunkomplekser.

Antistoffer i kroppen produceres af udenlandske agenser (for eksempel infektiøse midler, fremmede proteiner osv.), Der kaldes antigener. Normalt elimineres antigen-antistofkomplekser fra kroppen uden at forårsage skade. Med kryoglobulinemisk vaskulitis forårsager de skade på kapillærerne i forskellige organer og væv.

Antigener for denne sygdom kan være en række forskellige virus og bakterier, men i de fleste tilfælde er det hepatitis C-viruset eller proteiner, der er en del af dets kerne. Hvorfor dette sker er ukendt. Endvidere blev det konstateret, at cryoglobuliner i små mængder er til stede i mange menneskers blod uden at forårsage vaskulitis. Omvendt kan tegn på kryoglobulinæmisk vaskulitis forekomme uden tilstedeværelse af tilsvarende komplekser i blodet. Dette gør sygdommen endnu mere mystisk.

HCV-associeret cryoglobulinemisk vaskulitis med alvorlig nyreskade og udvikling af B-celle lymfom. Moderne muligheder for at ændre prognosen ved hjælp af monoklonale antistoffer mod CD20 og antiviral terapi

NA Mukhin, L.V. Kozlovskaya, L.Yu. Milovanova, S.V. Tegay, N.B. Gordovskaya, T.M. Ignatov, I.S. Kudlinsky

GOU VPO "Første MGMU dem. IM Sechenov "Ruslands Ministerium for Sundhed og Social Udvikling, Moskva Statens Forskningsinstitut for Rheumatologi, Russisk Akademi for Medicinsk Videnskab, Moskva

Eksemplet på en bestemt patient diskuterer nyreskade i HCV-associeret cryoglobulinæmi, udviklingen af ​​B-celle lymfom, aktuelle muligheder for antiviral terapi og behandling med monoklonale antistoffer mod CD20.

IS Kudlinsky. Patienten er 48 år gammel, en pensionist, en militær mand i fortiden (figur 1).

I 2001 bemærkede han udseendet af en tilbagevendende hæmagisk udslæt på benets hud, som øgedes efter træning, hypotermi, spontant regressed og efterlod en vedvarende hyperpigmentering af huden. Over de næste 6 år blev iagttaget af en hudlæge - lokal behandling blev udført med forskellige salver uden virkning.

I sommeren 2007 blev der ved rutinemæssig screening påvist, at HCVAb blev opdaget, og under PCR blev der antaget HCVRNA, genotype 1c, høj viral belastning (1,3 x 106 kopier / ml), viral leverskade. I september 2007 blev han første gang indlagt på klinikken til dem. EM Tareeva. Under undersøgelsen blev en moderat stigning i AST og ALT, et højt niveau af CRP og reumatoid faktor, kryoglobuliner påvist for første gang, et uopdageligt niveau af komplement, minimal proteinuri. Diagnostiseres med kronisk hepatitis C med systemiske manifestationer (cryoglobulinemisk vaskulitis med hud- og nyreskade). En kombination af antiviral terapi (PVT) med pegyleret interferon a2b og ribavirin blev påbegyndt, efter 12 ugers behandling blev der opnået et tidligt virologisk respons - forsvinden af ​​serum HCVRNA. Dynamikken af ​​kryoglobulinæmi blev ikke sporet.

Efterfølgende blev den kombinerede HTP fortsat, men den pegylerede interferon a2b blev erstattet af en kortlivet reaferon ifølge skemaet 3 millioner IE h / d, ribavirin forblev i samme dosis. Tolerancen af ​​terapien var tilfredsstillende, en gradvis normalisering af niveauet af leverenzymer blev noteret, nye elementer af udslæt ikke fremkaldt. Serum HCVRNA blev ikke fast registreret gennem hele behandlingsperioden, behandlingen blev afsluttet i august 2008.

I september 2008 var patienten i en bilulykke, indlagt på bopæl på grund af en lukket craniocerebral skade, pneumothorax, venstre nyreskade. Under hospitalsopholdet blev en moderat stigning i leverenzymer noteret, og replikationen af ​​hepatitis C-viruset blev igen påvist, hvilket i december 2008 var 2,6 × 106 kopier / ml. HTP fornyes ikke.

Gradvis begyndte svaghed, hurtig træthed at vokse, subfebrile tilstande blev periodisk bemærket, friske hæmoragiske udslæt på benets hud og om aftenen - hævelse af fødderne. I sommeren 2009, efter hypotermi, var en forværring af tilstanden, da feber syntes at være 38 ° С, en tør hoste. Diagnostiseret med bilateral polysegmental lungebetændelse, bilateral hydrothorax. Med hospitalsindlæggelse, en stigning i proteinuria op til 2 g / dag, erytrocyturi. Undersøgelsen på bopælsstedet viste en stigning i niveauet af kreatinin til 1,6 mg / dl, og der blev igen fundet kryoglobuliner. Hvad angår lungebetændelse, blev antibakteriel terapi udført med positiv røntgendynamik, dog svær svaghed, lavgradig feber, åndenød forblev, perifert ødem i ben og fødder steg, og der blev konstateret en signifikant stigning i blodtrykket. Udslæt på ben og føls hud blev signifikant øget, og sårdannelsessteder optrådte på højrebenet. Tilstanden betragtes som en forværring af HCV-associeret kryoglobulinemisk vaskulitis med hud- og nyreskade. Siden september 2009 blev PZ foreskrevet i en dosis på 20 mg / dag, som patienten tog i 2 uger med en vis positiv effekt - kroppstemperaturen blev normaliseret.

Figur 1. Anamnesis historie hos patienten B. 48 år gammel, bygherren.

I september 2009 blev de indlagt på klinikken hos dem. EM Tareeva. Ved optagelse er tilstanden alvorlig: åndenød, udtalt hudændringer med sår i benene, massiv hævelse i ekstremiteterne, blodtryk op til 200 og 120 mm Hg. Art. afslørede et fald i følsomhed og paræstesi af distale arme og ben. Med auskultation af lungecrepitus i de nedre sektioner. En stigning i proteinuri til det nefrotiske niveau, markerede erytrocyturi, et fald i

glomerulær filtrering og øget kreatinin. Immunsuppressiv terapi blev styrket ved "puls" -behandling med i alt 1500 mg PZ og en stigning i den orale dosis PZ til 60 mg / dag. Som et resultat, begyndelsen af ​​epitelisering af sår, et fald i sværhedsgraden af ​​hæmoragiske udslæt. Men massivt perifert ødem, hypertension, nefrotisk og akut nefritisk syndrom vedblivede.

CT scan af lungerne afslørede interstitielle ændringer, et frostet glas symptom, betragtes som tegn på fibrosering alveolitis. Cryoglobuliner og et nulniveau af et komplement blev fortsat fundet ved en elektroforese af proteiner af serum for første gang M-gradienten afsløret. I denne henseende blev patienten konsulteret og undersøgt yderligere på Statens Forskningscenter for Det Russiske Akademi for Medicinsk Videnskab. I undersøgelsen af ​​knoglemarv-trepanobioptata blev fokal-moden celleproliferation af B-lymfocytter klonet i k-kæden af ​​IgM, CD19 +, CD20 +, CD22 + påvist. Immunokemisk blev paraprotein M-K fundet i blodet, og protein fra Bens-Jones K-type blev fundet i urinen. Disse ændringer tyder på, at patienten har monoklonal lymfoproliferation. En kontrolundersøgelse af knoglemarven afslørede en inhibitor af apoptose bcl2, B-celle lymfom fra celler i den marginale zone blev diagnosticeret.

Den kliniske diagnose af kronisk hepatitis C-genotype 1b, en lav grad af aktivitet med systemiske manifestationer: cryoglobulinaemic vasculitis nyresygdom (nefritiske og ostronefritichesky syndromer), lunge (fibroserende alveolitis), huden (nekrotiserende vasculitis), det perifere nervesystem (sensorisk polyneuropati), udviklingen af ​​B-celle ikke-Hodgkins lymfom (NHL) fra marginalzonesceller med paraproteinsekretion og paraproteinuri.

I betragtning af den identificerede B-cellelymfom marginal zone, dvask løbet af nefrotisk syndrom, samt udviklingen af ​​infektiøse komplikationer (tilbagevendende lungebetændelse) under behandling med steroider besluttede at udpege antiCD20 monoklonale antistoffer - rituximab - efter

reducere dosen af ​​PZ til 20 mg / dag. Gennemført 2 i / i indførelsen af ​​rituximab 500 mg med intervaller på en uge, og derefter en måned senere en mere. Som følge heraf blev sår-nekrotiske hudfejl fuldstændigt epiteliseret, hævelse forsvundet, blodtrykket vendte tilbage til det normale, PU faldt til 3 g / dag, og serumproteiniveauerne steg.

Siden januar 2010, efter fuldstændig afskaffelse af PZ, er antiviral terapi med pegyleret interferon a2α 180 μg om ugen og ribavirin 1000 mg / dag blevet startet. Efter 12 uger blev der opnået et tidligt svar, men anæmi udviklet med et fald i hæmoglobinniveau på op til 63 g / l, hvilket var forbundet med ribavirinbehandling.

Doseringen af ​​ribavirin blev reduceret til 800, derefter til 400 mg, og en rekord på 10.000 U / uge blev tildelt en positiv dynamik for de røde blodtalers del. Som et resultat blev der igen rejst

Ribavirin doser op til 800 mg / dag. Ved gentagen trepanobiopsi blev der ikke fundet tegn på progression af lymfom, endvidere blev der observeret et fald i niveauet af paraprotein, et fald og derefter forsvinden af ​​cryoglobuliner.

På den 48. uge, er OEM stadig angivet aviremiya opnået efter den 12. uge af OEM, proteinuri var 0,76 g / dag, forsvandt eritrotsiturii, normalisering af blodtryk, serum-kreatinin; markant forøgelse af hæmolytisk aktivitet af komplement. Derudover var der et fald i niveauet af monoklonal gammopati.

Således, hos patienter med kronisk hepatitis C-sygdom manifest vaskulær purpura, 6 år efter den detekterede HCV-infektion markører, det høje niveau af cryoglobulinæmi, nul komplement de kliniske tegn på nyreskade. Helt antiviral

terapi tilladt aviremi og forsvinden af ​​kliniske tegn på kryoglobulinæmisk vaskulitis. Ny forværring cryoglobulinemic vasculitis, som er opstået på baggrund af tilbagevendende virusinfektion (efter en bilulykke), kendetegnet ved tilbagevendende cryoglobulinemic vaskulitis med udvikling af nekrotiserende arteritis, polyneuropati, fibroserende alveolitis og svær forværring af glomerulonephritis (nefrotisk,

akut-nefritiske syndromer, høj AH og nyresvigt) samt udvikling af B-celle NHL. Aktiv terapi med prednisolon, rituximab og efterfølgende HTP (i 48 uger) resulterede i remission af alle manifestationer af cryoglobulinemisk vaskulitis i baggrunden

NA Mukhin. Den præsenterede kliniske observation understreger igen, hvor hurtigt problemet med blandet KG er forbundet med HCV-infektion. Først og fremmest vil jeg gerne diskutere mekanismerne for udvikling af kryoglobulinemisk vaskulitis, skitsere rækkevidden af ​​tilknyttede kliniske symptomer,

lymfotropisk hepatitisvirus rolle i deres genese.

SY Milovanova. Cryoglobulinemia (CG), beskrevet i begyndelsen af ​​XX århundrede. karakteriseret ved tilstedeværelsen i serum af en eller flere immunoglobuliner, der reversibelt udfælder ved temperaturer under 37 ° C.

Udtrykket "kryoglobuliner" blev foreslået i 1948 af Lerner og Watson, der kunne bevise, at nedbørsfænomenet ved lav temperatur afhænger af globuliner.

Kliniske værdi af CT for første gang sagde M. Meltzer, som beskrevet i 1966 "væsentlig" blandet cryoglobulinæmi, herunder immunoglobuliner af forskellige isotyper, der er forbundet med tre kliniske symptomer - purpura, arthralgias og svaghed, senere identificeret som triaden Meltzer, som derefter rangeret som glomerulonephritis.

I 1974 blev J.C. Brout et al. klassificeret kryoglobulinæmi i tre typer afhængigt af komponenterne i kryopræcipitat. Ifølge denne klassificering tilhører type II og III blandet KG og består af monoklonal IgMK (type II) eller polyklonalt IgM (type III) med egenskaberne af reumatoid faktor (RF) og antigen - sædvanligvis polyklonalt IgG.

I 1974 blev J.C. Brout et al. klassificeret kryoglobulinæmi i tre typer afhængigt af komponenterne i kryopræcipitat. Ifølge denne klassificering tilhører type II og III blandet KG og består af monoklonal IgMK (type II) eller polyklonalt IgM (type III) med egenskaberne af reumatoid faktor (RF) og antigen - sædvanligvis polyklonalt IgG.

Umiddelbart efter identifikationen af ​​HCV i 1989 blev forholdet mellem blandet CG og HCV infektion noteret, hvilket gav anledning til en ny bølge af interesse i CG-problemet og førte til dramatiske ændringer i sin undersøgelse. I øjeblikket betragtes blandet CG type II som en specifik

Kronisk HCV-infektion markering, som vist ved påvisning af HCV-infektion hos 80-95% af patienter med blandet CG (hovedsagelig type II), påvisning af serum kryoglobuliner, og cryopræcipitat ca. halvdelen af ​​patienterne med CHC, koncentrationen af ​​HCV-RNA i kryopræcipitat dusinvis tusind gange sin koncentration i serum. Bevist HCV involveret i dannelsen af ​​immunkomplekser (anti HCVIgG - IgMK-RF) og virusantigener og påvise HCV RNA in situ hybridisering metode i de beskadigede væv [9, 13].

Vi gennemførte en undersøgelse af hyppigheden af ​​blandet CG hos en gruppe på 130 patienter i den hepatologiske afdeling med en etableret diagnose af kronisk hepatitis C (CHC): CG blev påvist i serum hos 37% af patienterne [5]. De data, der er opnået af os, adskiller sig ikke praktisk taget fra dem, der er angivet i litteraturen. Hyppigheden af ​​SCG blandt personer smittet med HCV i Europa anslås fra 34% i Italien til 54% i Frankrig [13].

I patogenesen af ​​HCV-associeret KG er den lymfotropiske tilstand af HCV med overvejende B-lymfocyt involvering afgørende. Resultatet af interaktionen af ​​antigener med specifikke receptorer på overfladen af ​​B-lymfocytter (konstateret interaktion E2 HCV til CD81 B-lymfocytter), er poly / oligo / monoklonalt proliferation af B-lymfocytter med forøget produktion af et bredt spektrum af autoantistoffer og immunkompleks-dannelse i t. H. blandede cryoglobuliner, der skaber et substrat af immunopatologiske reaktioner, der ligger til grund for CG's kliniske manifestationer. I nogle patienter fører langsigtet aktivering af B-lymfocytter med akkumulering af genetiske mutationer til udviklingen af ​​ondartet B-celleproliferation [9,

Kliniske symptomer udvikles hos 30% af patienterne med HCV-associeret blandet KG. De er baseret på cryoglobulinæmisk immunkompleks leukocytoklastisk vaskulitis med en primær læsion af små kar. Patogenese cryoglobulinemic vasculitis mest grundigt studerede eksempel i kutan vaskulitis: immunkomplekser i blodkar i huden dannes in situ ud fra HCV-antigener (core, E2), IgG (anti HCV) og monoklonalt IgMK-RF. Aktivering af C1q-komplement fører til den specifikke binding af et multimolekylært kompleks til endotelceller gennem receptorer til C1q og udviklingen af ​​inflammation involverende leukocytter (leukocytoklastisk vaskulitis). Kutan vaskulitis (vaskulær purpura), fælles involvering

(arthralgi, arthritis), herunder som en del af den klassiske triade af Meltzer (purpura, artralgi og svaghed), er de hyppigste manifestationer af KG-vaskulitis; Derudover er der et nederlag

spytkirtler, perifert nervesystem (sensorisk eller sensorisk motorisk polyneuropati), nyre (cryoglobulinæmisk mesangiokapillær glomerulonefritis). Mindre ofte

udvikle pulmonal vasculitis (eller som vi observerede i patienten, fibroserende alveolitis) involverede fartøjer gastrointestinal, cerebrale, koronarkar [1, 3, 7, 13, 24] (fig. 2).

Systemiske manifestationer forbundet med blandet KG- og HCV-infektion kan blive af afgørende betydning i det kliniske billede af sygdommen, og fremkaldelse af reumatologiske, hæmatologiske, dermatologiske og andre masker er årsagen til dens sene anerkendelse. I den patient, vi diskuterer, sygdommen debuteret med hudpurpura, om hvilken den blev længe observeret af en hudlæge, blev forbindelsen med hepatitis C-viruset først etableret efter 6

år. Purpura havde en tilbagevendende karakter, dets forværringer faldt sammen med gentagen HCV-infektion. Den sidste eksacerbation blev præget af alvorlige ulcerative nekrotiske læsioner i huden - omfattende ulcerative defekter i begge lemmer. Efter "puls" terapi med prednison

begyndelsen af ​​epithelisering af sår, men hurtig og endelig epithelialisering fandt sted efter tilsætning af rituximab.

Hos patienter med HCV-infektion uden CG kan også udvikle systemiske manifestationer imidlertid spetr og hyppigheden af ​​disse manifestationer signifikant højere hos patienter med CT end uden CT (figur 2). Patienter med CT og karakteriseret ved en signifikant højere frekvens af immunlidelser - høj aktivitet RF (ved 84,4 vs. 24,2%), reduktion af hæmolytisk komplementaktivitet (ved 92,2 vs. 29%), forøgede niveauer af immunoglobulin M (y 68,8 mod 20,9%). Det bemærkes, at alvorlige systemiske manifestationer CG forbundet med HCV-infektion (cryoglobulinaemic mesangiocapillary glomerulonephritis, udvikling af B-NHL), kan bestemme en prognose, der viser brugen af ​​antiviral behandling på et tidligere trin, i Vol. H. Før udviklingen af ​​kliniske manifestationer af vaskulitis.

NA Mukhin. Den mest prognostiske alvorlige kliniske manifestation af kryoglobulinæmisk vaskulitis og HCV-infektion er som bekendt nyreskader, primært cryoglobulinæmisk MCCH. Hvilke andre histologiske typer af GN er beskrevet i forbindelse med HCV-infektion og CG, og hvad er karakteristika for kryoglobulinæmisk HCV-associeret mesangiokapillær GN?

NB Gordovskaya. Faktisk, blandt de mange systemiske manifestationer af kronisk HCV infektion, bestemmer nyreskade ofte prognosen [2, 4, 5, 13, 24].

I association med hepatitis C-virusinfektion beskrevet flere histologiske typer GN (se tabel). Og cryoglobulinaemic nekrioglobulinemichesky mesangiocapillary GN (microhenry) eller ved fremmed terminologi, membranoproliferativ GN, diffus pleural proliferativno- GN, membranøs GN (MGN). Der er nogle observationer af individer inficeret med hepatitis C-virus, jade med minimale ændringer, fokal segmentær glomeruskleroza (FSSS) af IgA-nefropati og de mere sjældne typer (fibrillær GN, immunotaktoidnogo GN), men en årsagssammenhæng mellem disse typer af GBV med HCV-infektion helt ikke bevist.

Ifølge den italienske register over nyrebiopsier for 1996 HCV-infektion blev påvist i 88,4% af patienterne med cryoglobulinaemic uH signifikant mindre hyppigt hos patienter med mH uden SKG (17,8%).

Ifølge vores data blev nyreskader diagnosticeret hos 17,5% af patienterne med CG (10 ud af 57), der blev identificeret blandt 180 patienter i hematologiavdelingen med en etableret diagnose af HCV over en 2-årig periode [5].

Ifølge de fleste forskere har GN, der udvikler sig hos patienter med HCV-infektion, overvejende kryoglobulinæmisk, selv om nogle forfattere, R.G. Johnson, G.D'Amico, foreslår muligheden for ikke-cryoglobulinæmisk nyreskade som led i HCV-infektion

[10, 17] (figur 3). Det antages, at cryoglobulinemic GBV hovedrollen i tilblivelsen hører monoklonale CG komponent blandet type II på grund af tilstedeværelsen i antigenbindende del WA-cross-idiotype besidder den unikke evne til at tværbinde

vævstrukturer af nyren, især med fibronektin mesangial matrix. Dette forklarer den høje forekomst af GN hos patienter med type II CG forbundet med HCV (3 gange oftere end type III).

Udviklingen af ​​MCHN er forårsaget af deponering af immunkomplekser bestående af IgMK-RF og anti-HCV IgG-klasse i subendotelialrummet og nyreglomerulært mesangium.

SV Tag. Vi estimerede varigheden af ​​HCV infektion før indtræden af ​​tegn på nyreskade hos patienter og fandt, at det gennemsnitligt var omkring 197 måneder [5]. Antages det, at langvarig persistens af HCV - en forudsætning for udviklingen af ​​type III CGS indeholdende to komponenter af polyklonale immunoglobuliner i type II, indeholdende monoklonale IgMK, der bibringer en grundlæggende rolle i udviklingen af ​​kliniske manifestationer cryoglobulinemic vasculitis inklusive GN.

Ifølge litteraturen, HCV persistens indtil blandet type III CG er 7,6 ± 7,7 år før udviklingen af ​​type II blandet CG (mest nefritogennogo type) - 14,2 ± 13,7 år, og forekomsten af ​​de første symptomer på GBV cryoglobulinæmi - omkring 4 år (fra 0 til 492 måneder) [7, 13,

24]. Men i vores observation på den enkelte (14%) patienter med kliniske tegn på nyresygdom forekom samtidigt med andre systemiske manifestationer af SCG (hud purpura, triade Meltzer, neuropati, Raynauds syndrom og Sjogrens, nederlag mavetarmkanalen, lunger), og selv gik forud dem ( " nefritisk maske "KG). I vores diskussion af patienten foruden markeret nyreskade og andre systemiske manifestationer cryoglobulinemic vasculitis - hud purpura, med udvikling af nekrotiserende defekter, neuropati og Meltzer triade.

Cryoglobulinemisk MCHI (MCHI Type II) betragtes som den vigtigste type nyreskader ved HCV-infektion. Til vores viden, blandt patienter med HCV-infektion og nyresygdom morfologisk udseende cryoglobulinemic uH påvist i 75%, meget mindre markant cryoglobulinaemic nekrioglobulinemichesky MPGN og [5].

Morfologiske ændringer i nyren under cryoglobulinaemic uH (fig. 4) har nogle funktioner, der adskiller den fra uH idiopatisk type 1. Disse funktioner er: 1) intrakapillære ( "intraluminal") thrombi, kryoglobuliner sammensat af bundfald og elektronmikroskopi eller have en form, fibrillære krystalloide strukturer; 2) glomerulær hypercellularitet på grund af massiv infiltration med leukocytter, hovedsagelig monocytter (antallet af infiltrerende monocytter i det akutte stadium af sygdommen kan

nå 80 celler i en glomerulus, som i gennemsnit er 4 gange mere hos patienter, for eksempel aktiv proliferativ lupus nefritis); 3) udtalte fordobling og fortykkelse af kællemembranen i glomeruli fra nyrerne (hovedsagelig på grund af monocyternes placering i periferien og ikke på grund af indplaceringen af ​​mesangialmatrixen og mesangialcellerne); 4) vaskulitis af arterier af små og mellemstore kaliber med områder af fibrinoid nekrose og monocytisk infiltration af væggen. Sclerotiske ændringer udtrykkes hyppigere og opdages ikke permanent. Imidlertid findes der i ca. 10% af tilfældene mønsteret af MCHD med zoner af centrolobular sclerose. Det morfologiske og immunologiske billede ligner idiopatisk lobulær MCCH fra den 1.

type, med undtagelse af udtalt monocytisk infiltration [7, 13, 24].

I en del (25%) af patienterne, sædvanligvis med moderat udtalt urinsyndrom, herunder efter intensiv behandling, blev der noteret et billede af mesangioproliferativ GN under histologisk undersøgelse af biopsiematerialet.

NB Gordovskaya. Vores sammenligning af basale nefrologi syndromer i 25 patienter med HCV-associeret nyreinsufficiens har vist at 64% (16 patienter) GN fortsatte latent med moderat urin syndrom: små PU, størstedelen (14) af patienterne i kombination med et rødt blodlegeme, i t h. udtalte (mere end 100 i p / zr) - i 6. For den mindre del - 16% (4 personer)

Nefrotisk syndrom (NS) blev observeret hos patienter: ødem til anasarca-grad, høj proteinuri (mere end 3,5 g / dag), hypoproteinæmi, hyperlipidæmi. Hos to patienter (et med moderat urinssyndrom og et med NS) blev der observeret moderat forbigående kreatininæmi (henholdsvis 1,5 og 2,8 mg / dl), i resten forblev nyrenfunktionen intakt. Hypertension blev observeret

hos de fleste patienter med moderat urinssyndrom (9 blandt 16) og hos alle (4) patienter med NS. Hos 20% (5 ud af 20) af patienterne blev der observeret akut nefritisk syndrom - udtalt PU med hypoproteinæmi, erytrocyturi, høj arteriel hypertension; hos alle disse patienter

afslørede hypercreatininæmi [5].

Sværhedsgraden af ​​nyreskade afhænger af typen og graden af ​​blandet CG. Så i vores tidligere observation [2, 4] blandt 50 patienter, der havde skrevet kryoglobuliner, alle alvorlige former for GN, der manifesteredes af nefrotiske eller akutte nefritiske syndromer, i en del med oligurisk

akut nyresvigt, tilhørte type II med højt indhold af blandet CG (mere end 800 μg / ml, cryokrit - mere end 5%).

De kliniske kriterier for dårlig prognose cryoglobulinemic GBV inden HCV-infektion omfatter senior (over 50 år) alder, tilbagevendende kutan purpura, stigning i åbningen af ​​serumkreatinin på sygdom (mere end 1,5 mg / dl), lave niveauer af C3 (mindre end 54 mg / dl), et højt niveau af kryokrit - mere end 10% [2, 4, 5].

De morfologiske kriterier for dårlig prognose er tilstedeværelsen af ​​massive intrakapillære (intraluminale) blodpropper, akut vaskulitis i nyretarierne med marker

fibrinoid nekrose og monocytisk væg infiltration.

Vi diskuterede patienten, trods manglende morfologiske data (nyrebiopsi kunne ikke holdes på grund af alvorlig sværhedsgraden af ​​tilstanden), kan vi antage cryoglobulinaemic uH af kliniske årsager - tilstedeværelsen af ​​syndromet med alvorlig ostronefriticheskogo

hypertension hypercreatininemia, nefrotisk proteinuri niveau, hypoproteinæmi, kombineret med tegn på aktiv cryoglobulinemic vasculitis - cryocrit højt niveau (5%) Rheumatoid faktor (11N), er niveauet af komplement nul. Således havde patienten kliniske kriterier, der gjorde det muligt at overveje nyreprognosen som meget alvorlig, hvilket kræver aktive behandlingsmetoder. Indgivelsen af ​​monoklonale antistoffer mod CD 20 (rituximab) efterfulgt af antiviral terapi førte til klinisk og laboratoriel remission med normalisering af nyrefunktionen.

NA Mukhin. For øjeblikket er forbindelsen mellem nogle former for B-celle NHL med hepatitis C-viruset og cryoglobulinæmi blevet etableret. Hvordan forklares forbindelsen i dag?

LV Kozlovsky. Generaliseringen af ​​et stort antal epidemiologiske undersøgelser har vist, at forekomsten af ​​HCV-infektion blandt B-celle NHL-patienter (ca. 10% i gennemsnit) overstiger forekomsten af ​​HCV-infektion i den generelle population (ca. 1,5%) og blandt patienter med andre former for lymfoproliferative sygdomme (ca. 3%) [12, 16, 19]. Det antages, at risikoen for B-celle lymfom er højere hos patienter med blandet KG, som udvikler sig med langvarig HCV-infektion. Tiden fra begyndelsen af ​​HCV-infektion til diagnosen B-celle NHL er i gennemsnit 15 år fra diagnosen blandet CG - 6,26 år (0,81-24 år). Højfrekvensen af ​​B-celle NHL observeres i områder med en høj forekomst af HCV-infektion (I Sydeuropa højere end i Nordeuropa og Nordamerika). Transformationen af ​​HCV-associeret godartet reaktiv B-celleproliferation i en malign tumor synes at forekomme som følge af successive gentagne mutationer med udvælgelsen af ​​en autonom tumorkloon.

Et kendetegn ved B-celle lymfomer forbundet med HCV infektion er patienternes ældre alder, ofte extranodal lokalisering (lever, milt, spytkirtler), udvikling over en længere periode (mere end 15 år) fra infektions øjeblikket, manglende klar kommunikation

med en bestemt HCV-genotype (der er tegn på en højere frekvens hos patienter med en 2a / s-virusgenotype, dette er for nylig blevet sat i tvivl) og tilstedeværelsen af ​​et tørt syndrom [14,25]. Det har vist sig, at HCV (+) NHL indeholder B-lymfocytter, der spontant kan producere RF med en WA-cross-type typisk for patienter med CG. RF med en WA-kryds-type med HCV-associeret KG kodes af immunoglobulinerne VH1-69 / JH4-genet, hvilket også udtrykkes hos patienter med HCV-associeret B-celle NHL. VH1-69 / JH4-genpolymeren kan predisponere

individuel til fremkomsten af ​​kryoglobulinæmi og muligvis NHL [9, 15, 26].

I patogenesen af ​​B-celle lymfomer, der er associeret med HCV, aktiverer BAFF-faktor for nylig B-celler fra TNF-familien (fundet i lever, hud og blod hos patienter med blandet CG), som hæmmer apoptose og bidrager til overlevelse af autoreaktive B-celler, mens HCV-infektion spiller rollen som en trigger til dannelsen af ​​BAFF [9].

BAFF menes at binde til B-celle receptorceller (BCR) og inducere et overlevelsessignal med forøget B-celleproliferation. Øget B-celle overlevelse bidrager til akkumuleringen af ​​genetiske mutationer, hvilket fører til tumor transformation.

Et vigtigt patogenetisk trin forbundet med lymfoproliferation hos patienter med HCV + KG betragtes som kromosomal translokation t (14, 18) med forøget ekspression af bcl2-protein, hvilket fører til hæmning af apoptose og abnorm B-celleoverlevelse. Det er imidlertid for nylig blevet påvist, at t (14,18) translokation ikke er hyppigere blandt patienter med HCV + NHL end blandt HCV-NHL. Overvejende identificerede HCV + NHL-fænotyper er marginal zone lymfom (MCL), MALT (mucosal-associeret lymfoidvæv) - lymfom, lymfoplasmacytisk

lymfom / immunocytom (Ic), diffust B-lymfom med stort celle (DLBCL).

B-celle klonale lymfocytiske infiltrater, der ligner B-celle lymfocytisk leukæmi (CLL), immunocytom (Ic) kan detekteres hos patienter med kronisk HCV-infektion og KG i leveren, knoglemarv, milt, længe før et bestemt (åbenlys) malignt lymfom og er indiceret som en monotyp lymfoproliferativ sygdom af ubestemt betydning (MLDUS) [9, 13] (figur 6).

MLDUS forbliver uændret i lang tid, og kun i 8-10% går ind i åbenlyse NHL. Det er vigtigt at bemærke, at der på MLDUS-scenen er mulighed for tumorregression efter HCV-udryddelse, som bestemmer behovet for overvågning af lymfoproliferation hos alle patienter med kronisk HCV-

infektion, tidlig diagnose og rettidig aktiv antiviral terapi af disse patienter (figur 5).

I den patient, der diskuteres, kan alle stadier af udviklingen af ​​HCV-associeret lymfoproliferation - kryoglobulinæmi gennem monoklonal gammopati til åben B-celle lymfom spores. Det første symptom, der foreslog monoklonal lymfoproliferation (t.

monotypisk lymfoproliferativ sygdom af uklar betydning (MLDUS) var fremkomsten af ​​paraprotein IgMK i serum og protein fra Bens-Jones K-type i urin. Ved undersøgelse af knoglemarv under anvendelse af immunophenotyping i trepanobioptat blev der fundet ændringer, der gjorde det muligt at bekræfte denne antagelse med en vis sandsynlighed. Når trepanobiopsy efter 6 måneder i knoglemarv lymfocytiske proliferater detekteres

en hæmmer af apoptose bcl2 og diagnosticeret B-celle lymfom fra celler i den marginale zone.

På trods af det faktum, at rituximabbehandling og antiviral terapi vist i denne situation blev initieret på scenen af ​​ikke-MLDUS, men med eksakt lymfom, kan man håbe på en afmatning (suspension) af yderligere fremgang af B-celle lymfom, hvilket fremgår af et fald i serumparaprotein og proteinforsinkelse Bens - Jones urin. Men med et godt grundlag kan dette spørgsmål besvares efter gennemførelse af en kontrolundersøgelse af knoglemarv efter afslutningen af ​​antiviral terapi.

NA Mukhin. At etablere rollen som hepatitis C-virus som den vigtigste etiologiske faktor for kryoglobulinæmisk vaskulitis har radikalt påvirket terapeutisk taktik ved behandlingen. Konstant forbedring af etiotropisk terapi betragtes i øjeblikket som den vigtigste behandlingstype, som anvendes isoleret eller i kombination med patogenetiske midler. Er det muligt i dag at ændre den tidligere mest ugunstige prognose for HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis?

TM Ignatov. Behandling af HCV-cryoglobulinæmisk syndrom er en kompleks opgave og omfatter værktøjer til forskellige handlinger. Dette er primært en etiotropisk antiviral behandling med inklusion af interferon-alfa, som har både antivirale og antiproliferative virkninger. Dette indbefatter traditionelle immunsuppressive lægemidler med det formål at undertrykke immuninflammation, produktion af autoantistoffer og dannelse af immunkomplekser, samt gentagne plasmaferese sessioner til hurtig fjernelse af immunkomplekser og inflammatoriske mediatorer. For nylig har mere og mere udbredte værktøjer rettet mod eliminering af oligo- og monoklonal proliferation af B-lymfocytter (rituximab).

Antiviral terapi (PVT) er den valgfrie behandling, da eliminationen af ​​den etiologiske faktor kan føre til vedvarende remission af vaskulitis. Sammenfatning af den globale erfaring med anvendelse af pegyleret interferon-alfa og ribavirin hos patienter med HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis

Volumenet viste, at hyppigheden af ​​et vedvarende virologisk respons (SVR), dvs. bevarelsen af ​​aviremi 6 måneder efter behandlingen, nåede 60%, og dette er sammenligneligt med udførelsen af ​​sådanne

terapi hos patienter med kronisk hepatitis C [8, 22].

Det virologiske respons ledsages af opnåelse af remission af vaskulitis samt regression af nogle former for B-NHL (hovedsageligt lymfomer i den marginale zone med lav grad af malignitet). Det er fastslået, at den kliniske effekt udtrykkes som regel i forhold til

milde indledende manifestationer af vaskulitis (vaskulær purpura, artralgi, svaghed). Nyreskader, alvorlige former for neuropati og nekrotisk hudvaskulitis har vist sig at være den mest resistente mod antiviral behandling. Hos patienter med HCV-cryoglobulinæmisk vaskulitis

kræver normalt længere (sammenlignet med standard) behandlingsforløb, ofte gentaget behandling på grund af den høje forekomst af gentagelse af HCV-infektion

og vaskulitis [8, 22].

Forhøjelsen i opfølgningens varighed efter PVT viste, at hos nogle patienter, på trods af opnåelsen af ​​SVO, forekom immunologiske markører for lymfoproliferation (påvisning af CG, øget RF-aktivitet, reduktion i komplement) og sent (inden for 6 måneder efter PVT) observerede tilbagefald af vaskulitis, selv udviklingen af ​​B-lymfom og samtidig opretholde aviremi [18]. Årsagen

Sådanne gentagelser kan være HCV-persistens i lymfocytter - den såkaldte. latent HCV infektion. Værdien af ​​den "latente" HCV-infektion fremgår af den viste korrelation mellem påvisning af HCV RNA i B-lymfocytter og immunologiske markører - påvisning af CG, RF-aktivitet og et fald i komplement [15]. Imidlertid er HCV RNA ikke altid fundet i B-lymfocytter, og derfor er muligheden for fortsat lymfoproliferation uafhængig af viruset efter dens fuldstændige eliminering ikke udelukket, i hvert fald hos nogle patienter. Det diskuterer også den særlige rolle genetiske faktorer, samt bevarelsen og efter eliminering af virussen af ​​høj B-lymfocytstimulatorproduktion (B-lymfocytstimulator - BlyS, kendt som BAFF). Muligheden for at opretholde lymfoproliferation uafhængig af virussen gør det tilrådeligt at anvende rituximab.

Valget af behandlingstaktik for patienter med HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis er baseret på en grundig vurdering af vasculitis manifestationer og aktivitet. Isoleret anvendelse af PVT anbefales med lav vasculitis aktivitet, dets oprindelige manifestationer. Moderne tilgang til behandling

Alvorlige former for HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis er brugen af ​​aktiv patogenetisk behandling med et efterfølgende kursus af HTP (figur 7) [21].

Blandt midlerne til patogenetisk terapi er præference givet for en ny tilgang - brugen af ​​CD20 monoklonale antistoffer (rituximab), som forårsager lymfocytlys og apoptose og dermed eliminerer den primære patogenetiske forbindelse - oligo- og monoklonal lymfoproliferation. Erfaringer opnået hidtil i brugen af ​​rituximab hos patienter med svære former

HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis, resistent over for tidligere immunosuppressive og / eller PVT, viste høj effektivitet - opnåede klinisk forbedring i 80-90% remission - hos næsten halvdelen af ​​patienterne. Ulempen ved denne behandling er ustabiliteten af ​​effekten med udviklingen af ​​eksacerbation af vaskulitis et par måneder efter behandlingen såvel som den etablerede mulighed for at aktivere viral replikation efter behandling. Dette var grundlaget for at anbefale anvendelse af PVT efter behandling med rituximab [6, 22].

I de senere år er undersøgelser af effektiviteten af ​​kombinationsbehandling med rituximab og antivirale lægemidler blevet udført i sammenligning med den isolerede anvendelse af PVT hos patienter med HCV-cryoglobulinæmisk vaskulitis (herunder B-lymfomobservationer) [7, 8]. I en af ​​disse

undersøgelser, der omfattede patienter, der var resistente over for tidligere behandling, viste, at der i gruppen af ​​kombineret terapi (rituximab og PVT) er en hurtigere start af klinisk remission, hyppigere opnåelse af remission af nyreskade og B-lymfom,

immunologisk respons (KG's forsvinden) end hos patienter med HTP. Imidlertid var hyppigheden af ​​vedvarende klinisk remission 4 år efter behandling den samme i begge grupper og udgjorde 56% [23]. I et andet studie, der omfattede patienter med alvorlig HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis, som ikke tidligere havde modtaget nogen terapi, var hyppigheden af ​​et vedvarende fuldstændigt respons (som omfattede virologiske, kliniske, immunologiske responser og responset på molekyliveau - forsvinden af ​​oligo og monoklonal proliferation)

B-lymfocytter) 3 år efter behandling, som i gruppen af ​​patienter med kombinationsbehandling var signifikant højere (45,5%) end i gruppen af ​​isoleret PVT (13%) [11]. Synergismen af ​​virkningen af ​​antivirale lægemidler og rituximab i forhold til undertrykkelsen af ​​oligo- og monoklonal lymfoproliferation er diskuteret. Således tillader moderne kombineret terapi radikalt at forbedre prognosen hos ca. 50% af patienterne med det HCV-associerede cryoglobulinæmiske syndrom.

I den observation, der blev fremlagt i denne undersøgelse, er gentagelse af HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis og udviklingen af ​​B-NHL forbundet med en gentagelse af HCV-infektion, som ikke fuldstændigt kunne elimineres med PVT's første forløb. Anvendelsen af ​​moderne kombineret terapi med rituximab

og antivirale lægemidler (med inddragelse af PegIFN-alpha) samt en stigning i varigheden af ​​HTP'en, gør det muligt at regne med at opnå eliminering af virus og remission af sygdommen.

NA Mukhin. Har de optimale ordninger været udviklet til brug af en kombination af rituximab med HTP, hvad er sikkerhedsprofilen for denne behandling, og hvad er udsigterne for at øge effektiviteten af ​​behandlingen til denne patientgruppe?

TM Ignatov. Optimale kombinationsbehandlinger er endnu ikke udviklet. Franske forskere brugte rituximab 375 mg / m 2 1 gang om ugen i 4 uger eller to gange 1000 mg 1 gang hver 2. uge (40 mg prednisolon før hver infusion

rituximab) efterfulgt af (i en måned) begyndelsen af ​​HTP [24]. I en undersøgelse udført i Italien blev samtidig indledning af PVT og administration af rituximab 375 mg / m 2 1 gang om ugen i de første 4 uger og yderligere 2 injektioner 1 gang pr. 5 måneder (20 mg prednison før hver

indførelsen af ​​rituximab) [11]. En tilfredsstillende tolerance blev noteret. I den første undersøgelse blev eliminering af PVT på grund af uønskede hændelser påkrævet hos 10% af patienterne, for det andet blev alle patienter færdige med behandlingen, men hos 18% af patienterne blev dosis af PegIFN-a reduceret. Hyppigere udvikling af serumsykdomssyndrom med indførelse af høje doser (1000 mg) af rituximab er blevet noteret. Derudover er der beskrevet en observation af en udtalt forværring af kryoglobulinemisk vaskulitis efter indgivelse af 1000 mg rituximab til en patient med et højt niveau af cryokritis. Som årsag til forværring af vaskulitis diskuteres evnen af ​​CD20 monoklonale antistoffer til dannelse af komplekser med IgMK-KG. I denne henseende foretrækkes administration af rituximab ved 375 mg / m 2 1 gang om ugen, og hos patienter med et højt niveau af cryokritus anbefales plasmaferese inden behandling påbegyndes [23].

Af interesse er den nyligt offentliggjorte erfaring med anvendelse af rituximab hos patienter med HCV-cryoglobulinemisk vaskulitis med kontraindikationer til HTP, herunder hos patienter med dekompenseret levercirrhose. Sikkerheden ved en sådan behandling og effektivitet mod ikke blot manifestationerne af vaskulitis, men også leverskader (forbedring af proteinsyntetisk funktion, reduktion af ascites) vises, på trods af muligheden for en forbigående stigning i niveauet af viremia [20].

Fremkomsten i de kommende år af nye antivirale såvel som genetisk manipulerede biologiske lægemidler (monoklonale antistoffer mod BlyS og dets receptorer) gør det muligt at regne med en yderligere stigning i effektiviteten af ​​behandlingen for HCV-cryoglobulinæmisk syndrom.

NA Mukhin. At etablere den etiologiske forbindelse af type II SCG med HCV-infektion bidrager på den ene side til at forstå mekanismerne for interaktion af immunsystemet med en viral infektion og åbner derimod vejen for den korrekte fortolkning af de kliniske symptomer, der forekommer inden for HCV-associerede KG moderne behandling taktik

denne kategori af patienter og bestemme metoderne til forebyggelse. I dag er det valgte lægemiddel til behandling af patienter med HCV pegylerede former for interferon-a, som har antivirale og antiproliferative virkninger. Et vigtigt fokus for behandling er

erobrende midler, eliminerende oligo- og monoklonal proliferation af B-lymfocytter, der er ansvarlige for udviklingen af ​​kryoglobulinæmi og monoklonal gammopati.

Yderligere Artikler Om Blodprop